Гордокс при панкреатиті

Причина погіршення стану хворого при гострому панкреатиті та загостренні хронічного – це непомірна агресія протеолітичних ферментів, які не знаходять виходу з підшлункової залози. Всю свою активність вони спрямовують на перетравлення тканин органу, і одна з пріоритетних завдань терапії гострого періоду – як можна раніше зупинити цей процес.

Препарати – «рятівники»

По суті справи, вплив протеаз на білкову структуру клітин підшлункової залози – не що інше, як складна біохімічна реакція. Розглядаючи гострий панкреатит з цієї точки зору, вчені знайшли інгібітори (сповільнювачі) цієї реакції, а після подальших розвідок і удосконалень змогли і зовсім зупиняти процес протеолізу (розщеплення білка). Коли мова йде про такому життєво важливому органі, як підшлункова залоза, збереження його структури і функції, введення пацієнту цих препаратів стає справжнім порятунком.

Один з таких препаратів називається гордокс. Його активним діючим компонентом є апротинін – з’єднання білкової природи, що володіє властивістю пригнічувати протеолітичні ферменти. Ще одна особливість цієї речовини – його кровоспинну дію, яке іноді використовується для допоміжного лікування при великих травмах, операціях, під час пологів і після них.

Гордокс при запаленні підшлункової залози

Показаннями для застосування гордокс є:

  • гострий панкреатит,
  • панкреонекроз,
  • загострення хронічного панкреатиту,
  • післяопераційні і посттравматичні панкреатити.

Проводиться лікарський препарат у вигляді розчину в ампулах по 10 мл Активність діючої речовини апротиніну виражається в КІО (калікреїн-инактивирующих одиницях). 1 мл гордокс містить 10 000 КІО, 1 ампула 100 000 КІО, що відповідає приблизно 14 мг апротиніну.

Первинна терапевтична доза при гострому панкреатиті зазвичай становить від 500 000 до 2 000 000 КІО. У міру поліпшення стану хворого його переводять на 200 000 КІО кожні 6 годин, згодом зменшуючи добову дозу в межах 500 000 КІО. Для кожного пацієнта доза та тривалість лікування визначається лікарем.

Особливості введення городкса і побічні ефекти

При введенні гордокс необхідно дотримуватися певних правил.

  • Вводити препарат слід у великі магістральні судини.
  • Швидкість введення не повинна перевищувати 5-10 мл на хвилину.
  • Перед введенням всієї призначеної терапевтичної дози вводиться пробна доза – 10 000 КІО (1 мл), для попередження алергічної реакції на препарат, що зустрічається приблизно у 0,5% всіх пацієнтів, які отримують гордокс. Якщо протягом 10 хвилин пацієнт почуває себе задовільно, продовжують повільне введення дози, що залишилася. При повторному введенні препарату ризик алергічної реакції зростає, особливо якщо пацієнт протягом півроку отримував гордокс більше 2-х разів.
  • Гордокс необхідно вводити пацієнту, який знаходиться в горизонтальному положенні, лежачи на спині. Пов’язано це з характерним для препарату побічним явищем – нестійкістю артеріального тиску.

Крім описаної вище здатності спричиняти анафілактичні (алергічні) реакції, у хворого можлива нудота, позиви на блювоту, переймоподібні болі в животі, пронос. З боку ЦНС можуть бути галюцинації, сплутаність свідомості. З боку серцево-судинної системи – порушення серцевого ритму, гіпотонія.

Гордокс – це препарат, який дозволений до застосування тільки в умовах стаціонару, під контролем фахівця, який має досвід призначення цього лікарського засобу. Не допускається змішування гордокс з іншими препаратами.

Понад 80% пацієнтів, які отримували гордокс при гострому панкреатиті і при загостренні хронічного процесу, відзначили високу ефективність лікування і швидке купірування симптомів захворювання. У той же час 65 осіб з кожних 100 відзначили розвиток побічних симптомів, виражених в тій чи іншій мірі.

Основна частина статті закінчена. Пропонуємо ознайомитись з интсрукцией.

Гордокс: інструкція по застосуванню

Годокс — гемостатичний препарат. Інгібітор фібринолізу — полівалентний інгібітор протеїназ плазми. Активна речовина: aprotinin.

Склад

Препарат містить в складі діючу речовину апротинін і додаткові складові: бензиловий спирт, NaCl, воду для ін’єкцій.

Форма випуску

Гордокс проводиться вид розчину для введення внутрішньовенно, 10000 КІО/мл Міститься в ампулі з безбарвного скла, на якій є точка для розлому. Ампули складені у пластиковий піддон по 5 ампул.

Цікаве по темі:  УЗД підшлункової залози при панкреатиті

Фармакологічна дія

Полівалентний інгібітор протеаз. Апротинін — поліпептид, який отримують з легенів великої рогатої худоби. Надає антипротеолитическое, антифибринолитическое та гемостатичну дію.

Утворюючи оборотний стехіометричний ензим-інгібуючий комплекс, інактивує найважливіші протеази: трипсин, плазмін, плазмовий і тканинної калікреїн, хімотрипсин, кининогеназы (у т. ч. активують фібриноліз). Гальмує як сумарну протеолітичну активність, так і активність окремих протеолітичних ферментів.

За рахунок антипротеазной активності апротинін ефективний при ураженнях підшлункової залози та інших станах, що супроводжуються високим вмістом калікреїну та інших протеаз у плазмі та тканинах.

Знижує фібринолітичну активність крові, гальмує фібриноліз і надає гемостатичну дію при коагулопатіях.

Інгібування калікреїн-кінінової системи визначає ефективність препарату для профілактики і терапії різних типів шокових сотояний.

Ефективність препарату виражається в калікреїн-инактивирующих одиницях (КІ). 1 КІО відповідає 140 нг апротиніну, 100 000 КІО — 14 мг апротиніну, 500 000 КІО — 70 мг апротиніну.

Фармакокінетика і фармакодинаміка

Після того, як препарат вводиться пацієнту внутрішньовенно, атропін активно розподіляється у міжклітинному просторі, внаслідок чого його концентрація в крові знижується дуже швидко. Кінцевий період напіввиведення становить від 5 до 10 годин.

З білками плазми крові зв’язується в середньому 80% апротиніну. Препарат, який перебуває у вільному вигляді, визначає близько 20% антифибринолитической активності.

Загальний кліренс дорівнює близько 40 мл за хвилину.

В основному накопичення апротиніну наголошується в нирках, менше речовини накопичується в хрящової тканини. У головному мозку людини спостерігається дуже низька концентрація діючої речовини, в ліквор апротинін майже не проникає. Крізь плацентарний бар’єр проникає незначна кількість активної речовини Гордокс.

Метаболізується активна речовина лизосомальными ферментами в нирках, протягом 48 годин від 25 до 40% апротиніну в сечі перебуває у вигляді неактивних метаболітів.

Показання до застосування

  • терапія первинного гиперфибринолитического кровотечі (посттравматичного, післяопераційного /особливо при оперативних втручаннях на передміхуровій залозі, легенях/);
  • хірургічні операції на відкритому серці для зниження інтенсивності кровотеч і для зниження потреби в препаратах крові;
  • гострий панкреатит, загострення хронічного панкреатиту, некроз підшлункової залози;
  • оперативні втручання (у т. ч. діагностичні), здійснювані на підшлунковій залозі і на межуючих з нею органах черевної порожнини (для здійснення профілактики ферментативного аутолізу підшлункової залози);
  • шок (токсичний, травматичний, опіковий, геморагічний);
  • великі і зачіпають кілька шарів травматичні ушкодження тканин;
  • масивні кровотечі (під час тромболітичної терапії);
  • екстракорпоральне кровообіг;
  • профілактика післяопераційних легеневих емболії і кровотеч, жирової емболії при множинних травмах, особливо, переломах нижніх кінцівок і кісток черепа.

Протипоказання

  • I і III триместри вагітності;
  • період лактації (грудного вигодовування);
  • підвищена чутливість до апротинину.

З обережністю можливе застосування препарату при кардіопульмональної операції by-pass, глибокої гіпотермії, зупинці кровообігу (підвищений ризик розвитку ниркової недостатності і летального результату), при наявності в анамнезі вказівок на розвиток алергічних реакцій або на попередню терапію апротинином, ДВС (за винятком фази коагулопатії).

Вагітність та лактація

Безпека застосування препарату при вагітності і в період грудного вигодовування не встановлені. Препарат протипоказаний до застосування в I і III триместри вагітності і в період грудного вигодовування. Застосування препарату при вагітності можливе тільки в тому випадку, коли передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Побічні дії

З боку ЦНС: психотичні реакції, галюцинації, сплутаність свідомості.

Алергічні реакції: кропив’янка, свербіж, риніт, кон’юнктивіт, бронхоспазм, анафілаксія, анафілактоїдні реакції (шкірний висип, свербіж, задишка, нудота, почастішання серцевого ритму — дані симптоми можуть прогресувати до анафілактичного шоку при явищах недостатності кровообігу, в окремих випадках з летальним наслідком). При повторному введенні препарату частота виникнення анафілактичних реакцій — менше 0.5%. Навіть при задовільній переносимості другої дози, подальше введення апротиніну може викликати важку анафілаксію, небезпека якої продовжує зростати при повторних дозах. В окремих випадках анафилактоидная реакція спостерігається вже після першої дози. У разі розвитку реакцій гіперчутливості у ході інфузії введення препарату слід одразу ж припинити, за необхідності провести стандартні заходи екстреної терапії (наприклад, введення епінефрину, ГКС, проведення регідратації організму). При хірургічних операціях на серці та введенні апротиніну у високих дозах можливе (< 1%) тимчасове підвищення рівня креатиніну, в дуже рідкісних випадках супроводжується клінічно значущими симптомами.

Цікаве по темі:  Кисломолочні продукти при панкреатиті

З боку серцево-судинної системи: почастішання випадків розвитку інфаркту міокарда при повторних операціях by-pass на коронарних судинах у порівнянні з групами контролю (при цьому показники смертності однакові); зниження артеріального тиску, тахікардія.

З боку травної системи: нудота, блювання (при недостатньо повільному введенні препарату).

Місцеві реакції: тромбофлебіт при повторної пункції і при тривалому введенні.
Інші: міалгія.

Режим дозування

Препарат слід вводити в/в повільно, хворий повинен знаходитися строго в положенні лежачи.

Пробна доза: не менш, ніж за 10 хв до введення початкової дози в/в вводять пробну дозу, рівну 1 мл (10 000 КІО апротиніну) для визначення наявності підвищеної чутливості до препарату.

У лікувальних цілях: початкова дозаравна 50 000 КІО (максимальна швидкість введення — 5 мл/хв), потім в/в крапельно, по 50 000 КІО/год

При кровотечах і крововиливах, пов’язаних з гіперфібринолізом, препарат вводиться в/в крапельно в кількості 100 000-200 000 КІО, при необхідності можливе введення до 500 000 КІО (залежно від інтенсивності кровотечі).

При проведенні хірургічних втручань до, під час та після операції з профілактичною метою: 200 000-400 000 КІО в/в, струйно повільно або краплинно, потім протягом наступних 2 днів по 100 000 КІО.

При порушеннях гемостазу у дітей: 20 000 КІО/кг/добу.

Можливо місцеве застосування марлевої серветки, просоченої 100 000 КІО, яку прикладають до місця кровотечі.

При остромпанкреатите: 500 000-1 000 000 КІО з подальшим зменшенням до 50 000-300 000 КІО протягом 2-6 добу, і до повної відміни після зникнення ферментативної токсинемії.

При загостренні хронічного панкреатиту вводять одноразово з розрахунку 25 000 КІО/добу протягом 3-6 днів; добова доза знаходиться в діапазоні 25 000-50 000 КІО.

В післяопераційному періоді і в якості профілактики (при небезпеці пошкодження підшлункової залози) початкова доза 200 000 КІО, потім протягом 2 діб після оперативного втручання по 100 000 КІО кожні 6 ч.

Лікування первинного гиперфибринолитического кровотечі:

  • Для дорослих початкова доза становить 500 000 КІО (50 мл), в/в, повільно, максимальна швидкість введення 5 мл/хв, при цьому хворий повинен перебувати в положенні лежачи.
  • Дітям препарат слід призначати по 20 000 КІО/кг/добу.

Для зниження інтенсивності кровотечі і зменшення потреби в препаратах крові в кардіохірургії (екстракорпоральне кровообіг): 2 000 000 КІО слід додати до рідини, що заповнює оксигенератор. В ході 2-годинної операції хворий отримує 5 000 000 КІО апротиніну. Корекції режиму дозування для хворих літнього віку не потрібна.

Передозування

При передозуванні препарату у пацієнта можуть розвиватися різні алергічні реакції, у важких випадках – анафілактичний шок. Якщо у людини розвиваються симптоми непереносимості кошти, тоді застосування Гордокс слід призупинити, після чого практикується симптоматичне лікування.

Лікарська взаємодія

  • Апротинін дозозалежно блокує дію тромболітичних препаратів (наприклад, стрептокінази, алтеплазы і урокінази).

  • Посилює дію гепарину (додавання до гепаринизированной крові збільшує часу згортання цільної крові).

  • Взаємне посилення дії відзначається при спільному призначенні апротиніну і декстрану (пор. мовляв.маса 30000-40000). Не можна застосовувати препарат разом з декстраном (пор. мовляв.маса 30000-40000) з-за підвищеного ризику розвитку реакцій гіперчутливості.

Фармацевтична несумісність

Фармацевтично не сумісний з іншими лікарськими речовинами (за винятком розчинів електролітів і декстрози).

Цікаве по темі:  Салат з яблука і нектаринів при панкреатиті

Умови продажу

Засіб відпускається за рецептом.

Умови зберігання

Гордокс відноситься до списку Б, засіб слід зберігати при температурі від 15 до 30 °C, у недоступному для дітей, захищеному від світла місці.

Термін придатності

Препарат можна зберігати 5 років.

Особливі вказівки

При виникненні симптомів побічної дії препарату під час введення слід негайно припинити введення препарату.

При гиперфибринолизе і синдромі ДВЗ призначення апротиніну можливе лише після усунення всіх проявів синдрому і на тлі профілактичного введення гепарину.

З особливою обережністю слід призначати хворим, яким у попередні 2-3 дні вводили міорелаксанти.

Препарат можна призначати після ретельного співвідношення користі і ризику при таких станах:

  • при кардіопульмональної операції by-pass, глибокої гіпотермії, зупинці кровообігу з-за підвищеного ризику розвитку ниркової недостатності і летального результату (необхідний антикоагулянтний ефект забезпечують шляхом призначення гепарину);
  • при наявності в анамнезі вказівок на лікування апротинином, т. к. при повторних введеннях зростає ймовірність розвитку алергічних реакцій у зв’язку з тим, що діюча речовина білкової природи може проявити властивості алергену і викликати анафілаксію та шок; при цьому до групи особливого ризику належать хворі, які одержували апротинін у попередній 15-денний — 6-місячний період; цій категорії хворих не менше ніж за 10 хв до введення терапевтичної дози слід ввести пробну дозу апротиніну (1 мл), а незадовго до введення терапевтичної дози рекомендується введення в/в блокатора гістамінових H1-рецепторів та блокатора гістамінових Н2-рецепторів (наприклад, циметидин);
  • при наявності у хворого алергічного діатезу терапію апротинином здійснюють під суворим наглядом через можливість розвитку псевдоаллергических реакцій; таким хворим принаймні за 10 хв до введення терапевтичної дози слід ввести пробну дозу (1 мл) препарату, а незадовго до застосування терапевтичної дози рекомендується в/в ведення блокатора гістамінових H1-рецепторів та блокатора гістамінових Н2-рецепторів (наприклад, циметидин);

Розвиток реакції анафілаксії можливо і при відсутності алергічної реакції на пробну дозу. При анафілактичній реакції введення препарату слід негайно припинити і приступити до стандартних заходів екстреної терапії.

Тест для виявлення підвищеної чутливості: не менше ніж за 10 хв до введення першої терапевтичної дози ввести в/в 1 мл (10 000 КІО) апротиніну. При появі будь-якої алергічної реакції на пробну дозу, заборонено застосовувати апротинін з-за можливої анафілаксії.

Застосування при екстракорпоральному кровообігу

При додаванні до апротиніну крові, що містить гепарин, час згортання, вимірюване Гемохроном або іншим порівняльним методом «по активуванню чужорідної поверхні», збільшується. Тому видовжене внаслідок лікування високими дозами апротиніну час активованої згортання (activating clotting time) не дає інформації про актуальному рівні гепарину.

При екстракорпоральному кровообігу під час операцій на серці у хворих, які отримують високі терапевтичні дози апротиніну, час активованої згортання рекомендується підтримувати на рівні, що перевищує 750 с. Рівень гепарину можна вимірювати і з допомогою гепарино-протромбінового титрирующего тесту.

Одним із способів забезпечення достатньої кількості гепарину в системі кровообігу є введення гепарину за певною схемою дозування з урахуванням маси тіла хворого та тривалості by-pass. Доза протаміну, призначена для нейтралізації гепарину, залежить від загальної дози гепарину, а не від активованого часу згортання, вимірюваного Гемохромом.

Використання в педіатрії

Наявні дані щодо застосування препарату в дитячій кардіохірургії нечисленні.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Немає даних про вплив препарату на здатність до водіння автотранспорту і до здійснення діяльності, що вимагає підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

ActionTeaser.ru - ����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¸����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������·����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������µ����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������°����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½ ����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������µ����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������º����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������»����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������°����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¼����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������¿����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½������¯����¯�¿�½������¿����¯�¿�½������½����¯�¿�½���¯���¿���½������¯������¿������½����¯�¿�½���¯���¿���½����¯�¿�½������°